A condensate-hardening drug blocks RSV replication in vivo

Conférence invitée du 2 décembre

A condensate-hardening drug blocks RSV replication in vivo

01 décembre 2021

Webinaire

Jean-François Eléouët, Responsable de l'équipe Biologie Moléculaire des Pneumovirus, Unité de Virologie et Immunologie Moléculaires

Résumé :

Les condensats biomoléculaires par exclusion de phase liquide représentent un important principe d'organisation subcellulaire. Pour de nombreux virus, dont le virus respiratoire syncytial humain (VRS), le principal agent responsable des bronchiolites, les synthèses d’ARN viraux se produisent dans des compartiments induits par le virus, appelés corps d'inclusion (CI) cytoplasmiques. Il a été récemment démontré que les CI des virus à ARN à brin négatif sont des condensats biomoléculaires qui se forment par séparation de phases. Dans cet article nous montrons que l'alcaloïde stéroïdien cyclopamine et un analogue chimique dérivé A3E inhibent la réplication du VRS en désorganisant et en durcissant les condensats des CI. Les actions de la cyclopamine et de l'A3E sont inhibées par une mutation ponctuelle dans le facteur de transcription M2-1 du virus. La désorganisation des IB se produit en quelques minutes, suggérant que ces molécules agissent directement sur les propriétés liquides des CI. L'A3E et la cyclopamine inhibent la réplication du VRS in vivo dans les poumons des souris. Modifier les propriétés physicochimiques de condensats en les durcissant en l’occurrence représente un nouveau concept pour lutter contre ces virus et peut-être aussi contre d’autres maladies comme le cancer.

Abstract:

Biomolecular condensates have emerged as an important subcellular organizing principle. Replication of many viruses, including human respiratory syncytial virus (RSV), occurs in virus-induced compartments called inclusion bodies (IBs) or viroplasm. IBs of negative-strand RNA viruses were recently shown to be biomolecular condensates that form through phase separation. Here we report that the steroidal alkaloid cyclopamine and its chemical analogue A3E inhibit RSV replication by disorganizing and hardening IB condensates. The actions of cyclopamine and A3E were blocked by a point mutation in the RSV transcription factor M2-1. IB disorganization occurred within minutes, which suggests that these molecules directly act on the liquid properties of the IBs. A3E and cyclopamine inhibit RSV in the lungs of infected mice and are condensate-targeting drug-like small molecules that have in vivo activity. Our data show that condensate-hardening drugs may enable the pharmacological modulation of not only many previously undruggable targets in viral replication but also transcription factors at cancer-driving super-enhancers.

Reference : 

Jennifer Risso-Ballester, Marie Galloux, Jingjing Cao, Ronan Le Goffic, Fortune Hontonnou, Aude Jobart-Malfait, Aurore Desquesnes, Svenja M. Sake, Sibylle Haid, Miaomiao Du, Xiumei Zhang, Huanyun Zhang, Zhaoguo Wang, Vincent Rincheval, Youming Zhang, Thomas Pietschmann, Jean-François Eléouët, Marie-Anne Rameix-Welti & Ralf Altmeyer. 

Nature 2021 Jul;595(7868):596-599.
doi: 10.1038/s41586-021-03703-z. Epub 2021 Jul 7.

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Date de création : 14 septembre 2023