Implication respective de la furine et de TMPRSS2 dans le clivage protéolytique de la protéine S du SARS-CoV-2 et dans l’entrée du virus.

Conférence invitée du 20 octobre

Implication respective de la furine et de TMPRSS2 dans le clivage protéolytique de la protéine S du SARS-CoV-2 et dans l’entrée du virus.

19 octobre 2021

Webinaire + présentiel amphi bat 440

Etienne Decroly, Aix Marseille Université, CNRS, AFMB UMR 7257, Marseille, France.

Résumé

Le SRAS-CoV-2 est l'agent étiologique de la pandémie de COVID-19 qui s'est propagée dans le monde entier en 2020, entraînant ∼4 millions de décès. La protéine de pointe (S) de surface du virus dirige l'infection des poumons et d'autres tissus en se liant au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Pour une infection efficace, la protéine S doit être clivée à deux endroits : S1/S2 et S2'. Le clivage à S1/S2 induit un changement de conformation de la protéine spike favorisant la reconnaissance du récepteur ACE2. Le clivage S2' est critique pour l'exposition du domaine de fusion de la protéine S nécessaire à l'entrée du virus dans les cellules hôtes. Plusieurs nouveaux variants S contiennent des mutations dans le site de clivage S1/S2, ce qui pourrait améliorer la transformation de la protéine S, en particulier pour le variant δ, ce qui pourrait expliquer la plus grande transmissibilité de ce virus dans le monde. Notre étude contribue à une meilleure compréhension de la dynamique de l'interaction entre Furin et TMPRSS2 dans l'entrée du SRAS-CoV-2 et suggère que la combinaison d'un inhibiteur non toxique de Furin avec celui de TMPRSS2 pourrait réduire significativement l'entrée virale dans les cellules pulmonaires, comme en témoignent nos résultats montrant une réduction synergique moyenne de ∼95% de l'infection virale. Cela représente une nouvelle approche antivirale puissante pour réduire la propagation virale chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 ou les futurs coronavirus apparentés.

 Références:

1)The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade

B Coutard, C Valle, X de Lamballerie, B Canard, NG Seidah, E Decroly

Antiviral research 176, 104742

2) https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.18.423106v2 Implications of Spike-glycoprotein processing at S1/S2 by Furin, at S2’ by Furin and/or TMPRSS2 and shedding of ACE2: cell-to-cell fusion, cell entry and infectivity of SARS-CoV-2

Rachid Essalmani, Jaspreet Jain,  View ORCID ProfileDelia Susan-Resiga,  View ORCID ProfileUrsula Andréo, Alexandra Evagelidis, Rabeb Mouna Derbali, David N. Huynh, Frédéric Dallaire, Mélanie Laporte, Adrien Delpal, Priscila Sutto-Ortiz,  View ORCID ProfileBruno Coutard,  View ORCID ProfileClaudine Mapa, Keith Wilcoxen,  View ORCID ProfileEtienne Decroly, Tram NQ Pham,  View ORCID ProfileÉric A. Cohen,  View ORCID ProfileNabil G. Seidah

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